약학대학

약학대학 이경 교수 공동연구팀, 컴퓨팅(CADD)-바이오·약학-줄기세포 재생공학 융합 연구로 DDR1 표적 신규 저해제 개발

– 줄기세포 노화 지연 및 상처 치유 능력 향상 규명 –
– Biomedicine & Pharmacotherapy 게재 –

▲ 왼쪽부터 동국대 이경 교수, 미국 코넬의대 Hossam Nada 박사, 건국대 조쌍구 교수, 건국대 Ahmed Morsy Abdal Dayem 교수

동국대학교 약학대학 이경 교수 연구팀이 건국대학교 첨단바이오공학부 줄기세포재생생명공학 조쌍구 교수 연구팀 및 미국 Weill Cornell Medicine 연구진과 공동으로 줄기세포의 노화를 지연시키고 상처 치유 능력을 향상시키는 신규 DDR1 표적 화합물을 개발했다. 이번 연구 결과는 약리학·약학 분야 상위 5.3% 이내의 국제 학술지 'Biomedicine & Pharmacotherapy'에 게재됐다.

▲ 그림 1. DDR1 저해제의 구조–활성 상관관계(SAR) 최적화를 통한 선도 화합물 AC-4067의 개발 과정

DDR1(Discoidin Domain Receptor 1)은 콜라겐과 결합하는 수용체 티로신 키나아제로, 세포 신호 전달과 조직 재생, 세포 노화 조절에 중요한 역할을 하는 단백질이다. 최근 DDR1 신호 경로가 줄기세포의 기능 유지와 조직 재생 과정에 관여하는 핵심 인자로 보고되면서, 재생의학 및 항노화 연구에서 유망한 치료 표적으로 주목받고 있다. 그러나 DDR1을 선택적으로 조절할 수 있는 저분자 화합물은 아직 제한적인 상황으로, 새로운 작용 기전을 기반으로 한 표적 화합물 개발의 필요성이 제기되고 있다.

▲ 그림 2. DDR1 저해제의 약리학적 특성 평가 및 구조–활성 상관관계(SAR) 진화 과정

(A) AC-4061과 AC-4067의 DDR1 키나아제 활성에 대한 저해 효과를 나타내는 농도–반응 곡선(dose–response curves) 및 IC₅₀ 값

(B) 세 단계에 걸친 화합물 최적화 과정에서 수행된 주요 구조적 변형과 이에 따른 저해 활성 향상을 보여주는 SAR 발전 과정

이에 연구팀은 컴퓨팅 기반 분자 설계(computer-aided drug design, CADD) 기법을 활용해 DDR1(Discoidin Domain Receptor 1)을 선택적으로 억제하는 신규 화합물 AC-4067을 발굴했다. 연구 과정에서는 E-pharmacophore 모델링, 구조 기반 가상 스크리닝(structure-based virtual screening), 1,000 ns 분자동역학(MD) 시뮬레이션 및 자유에너지 계산 등을 활용해 DDR1 결합 포켓 구조를 분석하고, 구조-활성 상관관계(SAR) 최적화를 통해 후보 물질을 도출했다.

▲ 그림3. DDR1 저해제 AC-4067 처리에 따른 WJ-MSC 기능 향상 효과

AC-4067 처리 시 제대유래 중간엽 줄기세포(WJ-MSC)의 증식 능력이 유의하게 증가하였으며, 주요 줄기성(stemness) 관련 마커의 발현이 유지.

또한 증식 관련 유전자 및 단백질 발현 수준이 증가하여 줄기세포의 기능적 활성이 향상됨을 확인

개발된 AC-4067은 DDR1에 대해 IC₅₀ 30.9 nM의 높은 저해 활성을 보였으며, DDR2 대비 약 18배의 선택성을 나타냈다. 이 화합물을 제대유래 중간엽 줄기세포(WJ-MSC)에 처리한 결과, 세포 증식 능력과 이동 능력이 증가하고 상처 치유(wound healing) 능력이 유의하게 향상되는 효과가 확인됐다.

▲ 그림4. DDR1 저해제 AC-4067 처리에 따른 후기 계대 배양 WJ-MSC의 세포 노화 지연 효과.

AC-4067 처리는 후기 계대 배양 제대유래 중간엽 줄기세포(WJ-MSC)에서 세포 노화 지표를 감소시키고 노화 진행을 지연시키는 효과를 나타냈다.

또한 AC-4067은 세포 노화 지표인 SA-β-gal 활성 감소를 유도해 줄기세포의 복제 노화를 억제했으며, γ-H2AX 발현 감소를 통해 장기 배양 과정에서 축적되는 DNA 손상을 줄이는 효과도 나타냈다. 해당 결과는 DDR1 억제가 줄기세포의 기능적 상태를 보다 젊게 유지하면서 조직 재생 능력을 향상시킬 수 있음을 시사한다.

연구팀은 “이번 공동 연구를 통해 저분자 화합물 기반 DDR 저해제를 활용하여 줄기세포의 노화를 억제하고 조직 재생 기능을 향상시킬 수 있음을 확인했다”며 “이번 연구는 AI바이오 및 줄기세포 기반 재생의학과 역노화 치료 전략 개발에 중요한 기초 자료가 될 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 이경 교수가 건국대학교 조쌍구 교수와 공동 교신저자로 참여했으며, 미국 코넬의대(Weill Cornell Medicine)의 호쌈 나다(Hossam Nada) 박사와 건국대학교 아메드 모르시(Ahmed Morsy Abdal Dayem) 교수가 공동 제1저자로 참여했다. 호쌈 나다 박사는 동국대학교에서 박사 및 연구교수로 재직하며 수행하던 연구를 미국 코넬의대에서 박사후 연구원으로 근무하며 이어가 마무리해, 국내외 연구진 협력을 기반으로 한 의미 있는 국제 공동연구 성과로 이어졌다.

이번 연구는 동국대학교는 한국연구재단 중견연구자지원사업(중견연구II)와 범부처 재생의료기술개발 사업 연구비 등으로 진행되었다.