약학대학

이경 교수 연구팀 (암 관해 표적제어 혁신의약품 센터 2018-2025, MRC 센터장)은 연세대학교 약학과 김성훈 교수와 세브란스병원 등 다수 국내 연구진들과의 공동연구를 통해 주요 발암 인자인 KRAS를 통해 유발되는 새로운 암 촉진 기전을 밝혀냈으며, 이를 통해 KRAS의 변이로 유발되는 폐암, 대장암, 췌장암 등을 치료할 수 있는 새로운 신약개발 루트를 발굴했다.

KRAS는 다양한 암에서 주요 발암 원인으로 작용함으로 인해 지난 40년 동안 수많은 제약사와 연구자들이 KRAS에 대한 표적 치료제 개발에 도전해 왔지만 실패를 거듭하다가 최근에 이르러서야 제한적인 성공 사례가 보고 되었으나, 아직도 다양한 KRAS 변이에 대응하기 위한 새로운 기전의 치료제 개발이 절실한 상황이다.

연구팀은 AIMP2-DX2라고 하는 또 다른 발암인자의 작용 기전을 연구하던 중에 DX2가 KRAS에 결합하여 그 발암성을 지속할 수 있도록 작용하고 있다는 사실을 새롭게 발견했다. 연구진은 이 두 가지 발암 인자의 상호작용을 막음으로써 KRAS에 의해 유발되는 암을 억제할 수 있을 것이라는 가능성에 착안해 약물성 화합물 라이브러리로부터 두 단백질의 결합을 저해할 수 있는 신규 화합물을 발굴했으며, 이 화합물의 항암 효능을 검증함으로써 KRAS를 표적으로 하는 항암제 개발의 새로운 패러다임을 제시했다.

연구팀은 “지난 수십 년간의 실패 끝에 KRAS 특정 변이에 작용하는 항암제가 2019년 최초로 사용 허가를 받은 이후, KRAS를 타깃으로 하는 신약 개발 경쟁이 다시 전 세계적으로 불붙고 있다. 하지만 대부분의 시도는 KRAS의 특정 변이체에만 작용이 국한돼 다양한 KRAS 변이에 대응하지 못하며 항암제 내성을 유발할 수 있다”며 “그에 비해 이번 발견은 KRAS의 모든 변이에 유효할 수 있는 항암제의 개발을 가능하게 한다는 점에서 기존 연구와 크게 차별화되며, 향후 KRAS 치료제가 나아가야 할 새로운 방향을 제시했다”고 밝혔다. 본 연구 결과는 세계적인 바이오 분야 최고 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications, IF 14.919)’에 5월 11일 게재됐다.

사진 1. KRAS와 AIMP2-DX2 단백질의 결합은 암 성장을 촉진 (좌). 두 발암인자의 결합을 억제할 수 있는 화합물의 처리에 의해 KRAS의 분해가 촉진됨으로써 암의 성장을 억제할 수 있음 (우)

사진 2. AIMP2-DX2, KRAS 두 단백질의 결합 저해제 처리를 통한 항암 효과